基因组

0.导论

如果将基因组比作一本书，那么组成如下：

• 染色体：章
• 基因：写在章里面的故事，每章（每条染色体）通常包含几千个故事；
• 外显子：组成故事的不同段落（段落中间不时会插播一些没有任何作用的广告，这些广告称为内含子）；
• 密码子：组成段落的单词，每个单词固定由 3 个字母组成；
• 碱基：组成单词的字母，共有 4 个字母，分别是 A、C、G、T，即腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶；

整个基因大概由 10 亿多个单词组成，字数约为《圣经》的 800 倍，可以说这本书内容篇幅相当庞大；但接近 99.9% 的内容是垃圾（历史遗留）；实际发挥作用的单词只有 0.1% 左右，即 100 万个；

DNA：脱氧核榶核酸，即由糖和磷酸构成的长链分子，碱基作为侧梯附着在长链上面；一条染色体由两条非常长的 DNA 分子相互缠绕组成（双螺旋）；

在适当的条件下，DNA 可以用于复制，也可以用作翻译；由于 A-T、C-G 的固定搭配，因此复制的工作很简单；

DNA 的翻译则稍微复杂一些，分成两步：

• 步骤一：需要先制作一个副本（信使 RNA），该副本的材料由略有不同的 RNA 构成（RNA 除了使用 U 代替 T 之外，其他字母与 DNA 相同）；该副本在复制过程中，会自动去除“内含子”，仅包含外显子（即将 DNA 长链上面的所有外显子拼接在一起，因此制作好的 RNA 长度会小于 DNA）；
• 步骤二：核糖体沿着 RNA 长链移动，依次读取每个单词（即每三个碱基作为一个单词），每个单词对应一种氨基酸，将 20 多种氨基酸按照映射关系，依次首尾相连构成一条长链，最后长链会折叠成特定的形状，变成所谓的蛋白质；

蛋白质对生命非常重要，可以视作真正干活的那些工人，不同的工人有不同的技能；人体几乎所有的东西都是蛋白质构成的，例如头发、激素等；蛋白质还可以将自己附着在基因的头部（启动子和增强子），作为开关控制基因的是否表达，例如虽然所有的细胞都包含同一套基因，但是在不同的部位，例如心脏和皮肤，只有与之相关的部分基因会得到表达，从而创建出具有不同功能的蛋白质，最终产生不同形态和功能的细胞（细胞更像一个车间，蛋白质是在车间里面干活的工人）；

四个碱基字母，每三个构成一个单词，总共有 4 * 4 * 4 = 64 种组合，即 64 个单词，但是氨基酸只有 20 种，因此会出现多个密码子对应同一种氨基酸的情况；

基本在复制过程中，有时候会多复制了一个字母，有时候会漏复制一个字母，有时重复复制或者漏复制某个句子或者某个段落，有时复制后的顺序是颠倒的，这种复制异常称为“突变”；绝大多数突变不会带来任何作用，既无害也无益，因为多个密码子对应一种氨基酸，所以即使复制出错，也经常能用。但如果刚好在一些关键的地方出现错误，则可能会有致命的后果。

人类的基因组中，大约有 100 万个密码子（有用的单词）；每个世代通常会累积 100 个左右的突变，即万分之一；

一些特例：

• 仅有 23 条染色体并不足以构成完整的人类，因为我们身上还有一个非常重要的共生细菌：线粒体；当复制 DNA 时，还需要同时复制线性体的 DNA，才能够生产出包含正常功能的细胞；
• 并非所有的生命都使用 DNA 作为基因的载体，有些病毒会使用 RNA 作为基因载体；
• DNA 转录成 RNA 后，大部分 RNA 会用来生产蛋白质，但有些 RNA 则会直接做为干活的工人来用，例如作为转运 RNA 或者组成核糖体，不参与生产蛋白质；
• 有少数 RNA 会参与催化反应，功能类似于蛋白质的催化作用；
• 多数蛋白质由单个基因负责生成，但有少数蛋白质是由多个基因共同合成的；
• 64 个密码子中，有 3 个没有映射氨基酸，而是作为停止信号；
• 大部分 DNA 内容是垃圾，是一些重复或者随机的杂乱序列，没有任何作用，不会被转录（但可以用来判断遗传世代，因为世代越多，累积的突变也越多）；有用的单词（密码子）大约有 100 万个，只占全部 10 亿个密码子的 0.15% 左右，即有 99.85% 的单词是无用的；

1.生命

染色体有23对，每对有2条，因此总共有 46 条染色体；每条染色体有一条长臂和一条短臂；两条臂通过着丝粒连接在一起；

蛋白质：与化学反应、呼吸、新陈代谢等有关（表现型）；DNA：与信息、复制、繁殖、遗传等有关（基因型）；二者共同组成生命机器，缺一不可；但二者并非源头，因为二者存在显著的分工，互相依赖。源头很可能是同时具备表现和遗传两种功能的 RNA，之后才演化出分工更加明确和高效的蛋白质的 DNA 组合；RNA 的缺点是不稳定，因此能够演化出更加稳定携带信息的 DNA 便具备了繁殖优势；

细菌的结构非常简单和高效，以致于我们有一度认为生命的起源于某种类似细菌的单细胞生物。但事实很可能刚好相反，细菌的世代更新很快，因此它们的演化速度比动物要快得多，它的简单并非一开始便是如此，而是在激烈的生存环境中自然选择的结果。那些拥有更粗糙更原始的形式，反而才更接近于源头祖先的形态；

密码子和氨基酸的映射关系，例如 CGA 对应精氨酸，GCG 对应丙氨酸，在所有生物形态中都是一样的，不管它是细菌、蝙蝠、鱼还是鸟类，这意味着全球所有生命都使用同一套基因语言，同时也说明所有的生命源自于共同的祖先；

2.物种

人类是当今地球上数量最多的大型动物，能适应各种生存环境，拥有改造生存环境的能力，算是一个相当成功的物种。但事实上，人类的各种祖先，在历史上曾经遭遇过多次的竞争失败，进入几近灭绝的状态。其后代能够存活到今天，并且如此强大，有很大的偶然成分。

不过话说出来，即使没有出现人，也不能排除其他物种在经历足够长的时间以及合适的环境条件时，也有可能进化出类似人的物种，即趋同进化；

黑猩猩和人类的染色体差异非常小，如果从黑猩猩的基因组中随机选择一个“段落”（外显子和内含子），对比人类相同位置的“段落”，每 100 个字母中，平均只有不到 2 个字母的差异。这相当于说，人类和黑猩猩之间，相似度高达 98%；

人类有 23 对染色体，所有其他猿类有 24 对染色体。乍一看貌似差异很大，其实是因为有两对染色体在人类身上融合成了一对染色体；这很可能是因为某种地理隔离因素造成近亲繁殖后的结果，这或许也是为什么人类基因组中累积的随机变异比黑猩猩少的原因；

人类大脑体积的不断变大，很可能是性选择的结果，就像雄孔雀的尾巴；环境变化选择了直立行走；直立行走导致了股盆变窄和婴儿早产；婴儿早产增加了养育成本，导致了一夫一妻；一夫一妻导致两性优先考虑选择年轻健康的异性，而大脑体积变大，更接近幼态化的特征，变成了性选择的结果；

3.历史

（本章简单回顾了基因发现的历史过程，略过）

4.命运

在 4 号染色体上面，存在一个特别的基因；如果这个基因中 CAG 重复的次数超过 35 次，则一定会患亨廷顿舞蹈症；重复的次数越多，则发病的时间越早。它是一种显性遗传的疾病，但是由于发病时间较晚，一般要到中年才会出现症状，因此它未能被自然选择所淘汰；

CAG 对应谷氨酰胺，当重复次数过多时，其所生成的蛋白质就会越长；过长的蛋白质会彼此聚集，并积累成难以被降解的蛋白质块，最终导致细胞非正常死亡，进而引发神经系统方面的疾病；刚出生时，基因中重复的次数最少，随着年龄增长，在基因复制的过程中，有时会出错，导致插入重复的 CAG 单词，造成重复次数慢慢增长，直到突破临界点，造成蛋白质的聚集；

年龄越大的男性，其遗传给后代的突变会越多，大约是女性的 5 倍；原因在于男性终其一生都在不断生产精子；基因复制的次数要比女性多得多，从而出错的概率也大得多；

5.环境

人体有很多个基因组成，每个基因只负责制造一个或多个蛋白质，而人类的很多功能，并不仅仅由一个蛋白质来控制，而是很多蛋白质共同作用的结果。因此，整个机制是相当复杂的。大多数情况下，我们很难找到关联某种疾病或异常的单一基因，如亨廷顿舞蹈症。更多时候，我们会发现背后的因果关系是错综复杂的，有多个因素在共同起作用；

6.智商

我们在直觉上以为智商是遗传所决定的，但事实并非如此简单，由于人类大脑强大的学习能力，智商，或者说解决问题的能力，是可以后天练习和培养的；并且只要方法得当，也可以得到很好的效果；因此，环境也占了很大的比重；

解决问题的能力是存在多个维度的，例如分析能力、实践能力、创新能力等；不同的人可能擅长不同的维度，而不同维度之间并不一定具备比较的意义；

不管是发达国家，还是发展中国家，最近几十年来，各国人民的平均智商都在不断提高，就像平均身高不断在增长一样；

7.本能

基因赋予了我们很多本能的行为，例如语言本能；当与语言相关的基因出现异常时，也会导致患者语言功能的异常。

作者为了论证掌握语法也是语言本能的一种，在书中举了很多语言障碍患者无法正常理解或掌握语法规则的例子。里面有些例子很牵强，因为我发现不同语系的语法规则存在不少的差别，这些差别跟作者的例子有所冲突。例如在中文语法中，并不存在动词的多种时态，名词也没有复数形式。作者举的一些语言障碍患者出错的例子，在中国人学英语时也普遍会出现，但这些中国人并不是语言障碍患者。

语言本能对人类的演化和文明的出现起到了重大的作用，它也是我们身体内的基因被自然选择的结果；

23.冲突

人类的雌性有两条 X 染色体，雄性则只有一条 X 染色体 + 一条 Y 染色体；由于缺少备份，对于雄性来说，仅有一条 X 染色体表达相关的基因，因此，它容错率较低，导致一些疾病在男性身上发生的概率更大。

两性的繁衍策略并不完全相同，例如雌性通过哺乳增加繁衍几率，雄性通过强壮打败其他雄性获得交配机会来增加繁衍几率；因此，对于异性繁殖的物种，促进雄性优势的基因，更容易集中于某条特定染色体上面，以便有利性状能够集中遗传给雄性后代；同时，雌性优势基因则会集中到另外一条染色体上面，以便将有利性状遗传给雌性后代。原本对称的普通染色体，因为分化和积聚的关系，逐渐变成了性染色体，能够造成两性的各种差异。原本性别可能由外部的偶然因素决定，例如温度，最终却慢慢演化成了由基因来决定性别。

Y 染色体上面积累的基因，需要抑制 X 染色体相同位点基因的表达，才能让自己的性状得以表达。也就是说，两条染色体上面的相同位点的基因，由于各自的利益不同，彼此之间是存在对抗和抑制作用的；二者能够决出胜负的个体，其优势性状才能够体现出来。

X 染色体决定雌性，那么假设 X 染色体出现突变，能够完全抑制 Y 染色体的基因表达，那么短期内，对于 X 染色体上面的基因最大化传播是有利的，因为所有的后代都将会是雌性。于是这种性状能够随着后代的不断增加而快速传播和扩散。但最终会导致种群内的雄性过少，于是很多雌性无法找到雄性实现繁殖，最终将导致该基因后代的灭绝。于是，那些有一定概率生产雄性后代的 X 染色体，将笑到最后成为赢家。

鉴于二者存在博弈竞争关系，因此那些出现重大变异的 Y 染色体，相比那些小变异的 Y 染色体，它们更不容易被 X 染色体发现。即相同位点的基因，改头换面的越夸张，X 染色体就越难以有针对性的识别并进行攻击；

一个物种的社会性和交际性越强，那么两性之间的交流也会越多，考虑到两性的利益不尽相同，这种生存环境便可以为性别基因的博弈提供自然土壤。很有可能人类智力的飞速进步，是性别基因博弈的副产品。

表面上看，每个人类个体好像是一个拥有自由意志的统一体，但事实并非如此。它在本质上是基因的产物，而且这些基因之间相互博弈，互相竞争，好比宫廷内斗。所谓的自由意志，绝大多数时候不过是一层假象。我们是体内各种基因所制造出来的蛋白质的傀儡；

8.自利

基因组中并非只有一个基因，而是有着几万甚至几十万个基因。这些基因并非第一天就有的，而是日积月累而来的。每一个基因的使命，都是让自己得到复制，从而延续下去。但资源是有限的，为了实现这个目的，不同基因存在着竞争的关系。有些基因并没有实质的作用，但为了让自己得到复制和繁衍，它甚至会生产虚假信号，让宿主误以为它很重要，甚至还占用资源让宿主多复制了几份拷贝出来。这些基因有很大一部分甚至还是外来的和尚，例如来自病毒或者细菌。它们更像是寄生在我们的基因组中。

某些寄生基因甚至还会主动复制自己，即会制造出蛋白质工人，帮助转录自己，并插入到基因中的其他位置，打入其他基因的地盘。

9.疾病

大多数遗传多样性是中性的，它是自然突变的结果，而非自然选择的结果。即突变结果并没有产生明显的好处，也没有产生明显的坏处，因此在繁衍过程中被保留了下来。同时这个随机突变的过程，也会不断清除一些过往的突变（遗传漂变）。

某些基因突变让个体获得了抵抗某种疾病的能力，例如霍乱、疟疾等，但同时也可能会带来一些负作用，例如镰状细胞突变会造成贫血，但增加了个体抵抗疟疾的能力。

只要生命在不断的繁衍，那种整个物种的基因库就处于不断变化的动态中。随着时间的推移，未来子代的基因也将和他们的祖先存在很大的不同；突变是随机产生的，但是环境因素，例如微生物、同类资源竞争、捕食等，也会对突变进行不断的筛选。

10.压力

大脑、身体和基因组三者之间相互影响，相互制约，共同决定着个体的生存状态；例如某个外部事件，如考试，会通过大脑的认知，引起个体的紧张焦虑，进而身体会进入压力应激状态，分泌更多的肾上腺素，让心跳加速。如果压力持续长期存在，就会导致身体缓慢的分泌皮质醇，而皮质醇会抑制免疫系统。因此，长期处于压力下的个体，更容易患上感染性的疾病；

基因并非无条件的表达，绝大部分基因的表达，都是有条件的，因此环境因素也很重要；由基因构造出来的个体，更像是一部能够对环境进行灵活适应的机器，而不是程序写死的机器。有很多基因的主要功能是基于环境信号，开启或关闭其他基因。

当代大多数人都处于工作状态中，但不同的个体在工作环境中的自主程度有所不同；那些自主程度低，更多受控于他人指挥的员工，更容易感受到工作压力，从而导致其有更大概率生病；

11.个性

大脑中不同神经递质的分泌水平，与个体的性格表现有关：

• 多巴胺：太少的话会缺乏主动性和积极性，太多的话容易感到无聊倾向探索冒险；
• 去甲肾上腺素：多的话，能够提高代谢率，但容易害羞，易过敏；
• 5-羟色胺：少的话，容易冲动；高的话，容易强迫症；

神经递质的分泌水平既有先天的因素，也有环境的原因；例如在不同的环境中，个体不同的社会地位会影响某些神经递质的分泌水平；

12.自组装

以一个小小的受精卵细胞做为基础，之后该细胞将不断分化成一个复杂的个体。目前人类世界还没有任何一种机器，可以完成相似的过程。大自然在几十亿年积累下的杰作，确实令人叹为观止。在 12 号染色体上面，有一大段与发育相关的基因，用来控制这一复杂的过程。

理论上所有的细胞都携带相同的基因，但当细胞位于胚胎中的不同位置时，会出现不同的表达，造成同源异形现象；

这个过程涉及的步骤：

• 细胞先判断自己所在的位置（大概率需要使用某些化学物质，跟周边的其他细胞沟通后，才能得出结果）；
• 根据位置，开启不同的基因开关，开始干不一样的事情；

果蝇、小鼠、人类三者从外表上差异很大，但他们却共享同一套发育机制和基因。其中某些基因是如此相似，以至于用人类的某段发育基因，替代果蝇相同位置的基因后，果蝇仍然能够正常发育，完全看不出区别。这说明二者其实共享着同一套基因软件。

13.史前

不同的语言，可以通过比较词根，来判断二者的相似度；这个方法同样适合于基因，虽然基因远远不如语言那样稳定，但是通过计算突变频率，可以大致判断出亲缘关系的远近。

不同的生存环境，会带来不一样的演化压力。例如世代以放牧为生的群落，产生乳糖酶突变的人，能够更好更多的消化奶品，从而获得繁衍优势，有助于基因的传播。

14.永生

动物的寿命跟其生存环境有关，如果在生存环境中没有天敌（例如体型庞大），或者善于自我保护（例如乌龟），不容易意外死亡，那么能够帮助个体长寿的基因突变，就有机会在演化中得到筛选并胜出。反之，如果生存环境恶劣，容易意外死亡，那么个体需要尽量缩短繁殖周期，以便在意外死亡前，繁衍和传播自己的基因。此时，那些有助于长寿的突变，并没有机会发挥用处，因此难以在繁衍过程中被筛选出来。

人类在过去的几百万年中，一直处于食物链的顶端，没有天敌的威胁。因此，相比其他哺乳动物，人类的寿命是很长的。

人类的受精卵在早期有一段活跃和快速的分裂期，之后大部分细胞就关闭了相关的基因，停止分裂，进入了休眠状态。只保存少数细胞继续保持分裂的状态，例如生殖细胞，干细胞等。癌症从某种程度来说，相当于将细胞的分裂功能重新唤醒。

在人体中分裂越活跃的器官，例如结肠、皮肤、胃、乳房等，其细胞复制的次数也越多，因此越容易积累不良突变，进而产生癌症。而不健康的生活方式，其实是缘于对身体组织器官的损害，使得器官需要更多的分裂进行自我修复。

15.性别

在 15 号染色体上面，有少数基因携带印记，即记录着自己是来着父亲，还是来自母亲。因为在有些场合，性别之间是有对抗冲突的关系的。除了对抗，来自父亲的基因，也会和来着母亲的基因进行分工合作。对于父母自身的基因，原本也是来自两个不同性别的父母，但貌似在制造精子或卵子时，会改写原本的印记（貌似通过甲基化来实现）。

甲基化：由甲基化转移酶实现，在胞密啶（字母 C）的某个位置，加上一个甲基基团，控制某段基因的表达。

我们在直觉上会以为胎盘是母体的器官，但通过基因实验，后来发现胎盘其实是婴儿的器官，用来从母体身上获取营养。由于胎儿有一半的基因来自母体，这部分基因跟母体基因的利益是一致的。因此，如果由父亲的基因来控制胎盘的发育，由于不存在共同利益，其策略有可能会更加的激进，从而在演化过程中胜出。

如果某种动物的雌性在受孕时，会同时跟多个雄性交配。那些每个雄性胎儿，将面临多个同母异父的其他胎儿的竞争。在这种情况下，胎儿抢夺资源的策略越激进，则越有可能胜出。反之，如果雌性只跟固定的雄性交配，那么这种激进就会起到反作用，因为它变成了一种内斗，牺牲了同源的兄弟姐妹。

雌性有两条 X 染色体，因此她既可以将 X 染色体遗传给男性，也可以遗传给女性后代；而雄性只有一条 X 染色体，这条染色体只可能遗传给女性后代。因此一些女性独有的行为特征，主要由雄性的 X 染色体进行表达。不然这些行为就有可能通过母亲遗传给雄性后代。

16.记忆

大脑有一套学习和记忆的机制，其中涉及多种神经递质的参与，例如环腺甘酸。如果基因存在缺陷，不能正常合成这些神经递质，那么就会造成学习或记忆能力的下降或缺失；

我们不但普遍低估了人类的大脑对本能的依赖程度，同时还大大低估了其他动物的学习能力

17.凋亡

人体由数以亿计的细胞组成，这些细胞共享着一套基因，却各自承担着不同的功能。其中只有极少数的生殖细胞承担繁殖的任务，这个机制很像蜜蜂等社会性昆虫。通过高度分工，实现效率最大化。绝大多数细胞就像工蜂一样，终其一生无私的奉献，最终在没有自我繁殖的状态下死去。但繁殖的基因和本能自始至终是镌刻在细胞中的，只是被外部机器抑制了。少数被激发繁殖能力的细胞，也会被这套监管机器杀死。但凡事总有例外，总有那么少数几个细胞，通过突变，巧妙的逃过了检查，实现不受控制的自我繁殖，即癌症。

癌症肿瘤在早期的进展非常缓慢，因为此时突变位点较长，还不能完全逃脱各种外部监管措施。但由于肿瘤本身也在不断的自我复制和繁殖，后期积累的突变将会越来越多，呈指数级上升。当突变的数量最终量变引起质变时，便具备了强大的免疫逃脱的能力。此时再进行治疗，变得异常困难。

TP53 基因是抑制癌症细胞的一段基因，有 1179 个字母，用来编码 p53 蛋白。该蛋白通常会很快被降解，但如果在降解前收到了 DNA 损伤的信号，那么它就会停止降解，并活跃起来。之后它会进一步激活其他基因，以便让出现 DNA 损伤的细胞进行自杀。这便是放疗或者化疗的原理，这两种疗法都会造成一定程度的 DNA 损伤，从而激活了 p53 蛋白。如果 TP53 基因本身出现了突变，那么这一机制将不再有效，此时放疗或化疗便失去作用了。

每个细胞在诞生之初便内置了死亡时钟，当多个外部信号同时生效时（多重保险），这个死亡时钟会被暂时抑制住。但是当某一个外部信号不再存在时，时钟将被激活。

细胞凋亡机制除了可以用来应对癌变，也可以用来应对外部感染。

18.疗法

很多疾病是因为基因缺陷造成的，因此如果能够修复相关的基因，就能够釜底抽薪的治愈疾病。虽然理论上可行，但这条路并不好走。

逆转录病毒能够侵入 DNA，将自己携带的基因混入 DNA 中。我们可以利用这一机制，将正确版本的基因放入 DNA。但是逆转录病毒的基因插入位置是没有规律的，因此这种做法的成功率很低。因为如果基因未能插入在正确的位置，便会无法表达，从而失去预期效果。

虽然基因疗法在动物身上困难重重，但在植物界却意外得到迅速发展。有两方面的原因，一个植物更容易繁殖或克隆；二是找到了更好的注入机制（借助农杆菌对植物的感染）；

如果植物对农杆菌有抵抗能力，那么还有更简单粗暴的方法，直接用火药或者粒子加速器，将携带基因的金属颗粒射入植物细胞（或许也可想象为对植物发射霰弹）；

很多环保组织出于对新技术的恐惧，强烈的排斥基因工程。但其实在自然界，物种间的基因交换远比人们预期的更加普遍。

通过显微注射进行基因编辑的方法是比较粗糙，结果充满了不确定性。但同源重组机制的发现，让基因编辑的精确性进了一大步。

细胞会将同源染色体上的某条基因作为模板，用于修复其他存在问题的基因片段。同源重组除了用于修复，还可反向用于破坏。在破坏某段基因后，再观察小鼠的发育结果，从而了解该段基因的具体作用。

19.预防

个体身上不同的基因，造成了个体对不同疾病的易感程度。如果能够提前知道个体的基因类型，就能够调整生活习惯，对易感疾病进行有效的预防；

基因检测有助于提示潜在的风险，但同时这种可能罹患某种疾病的概率，也是保险公司很早知道的信息，因为这样有助于降低赔付成本，最终导致对不同个体制定不同的保费。

20.政治

具备活性的蛋白质除了有可能是营养物质外，也有可能是一种病毒，例如朊病毒；在满足特定条件时，有可能存在传染性。

朊病毒蛋白质原本是一种正常的蛋白质，之后由于突变，其折叠形状出现了改变。突变后会感染附近其他正常的朊病毒蛋白，让其发生同样的折叠突变，最终产生链式反应。

21.优生

优生学在 100 年前的欧洲曾经非常流行，大部分欧洲国家都试图或已经通过法案，对部分存在智力问题的人实话强制性的绝育。虽然从基因的角度来说，这种做法确实有助于减少疾病发生的概率。但是这种概率本来就很少，为了如此渺小的收益，却以个体的权利为代价，显然是很不明智的。事实上选择更加优秀的配偶，本质上也算是一种优生学，区别在于以个体的自我选择和个体利益为基础，而非以国家集体利益为基础。

22.自由意志

自由意志是人类无法分析自身的动机而产生的错觉。

真的没想到，上面这句话是达尔文说的。没错，就是那个查尔斯达尔文；